Evolución de los Criterios Diagnósticos del Alzheimer (1984-2024)
Son múltiples las ocasiones en las que los familiares y pacientes que acuden a consulta nos preguntan si padecen la enfermedad de Alzheimer (EA). Siempre indicamos que, si bien la evaluación neuropsicológica es fundamental y responde a muchas interrogantes, el diagnóstico final corresponde al neurólogo. Sin embargo, incluso este último especialista requiere de pruebas complementarias, aun cuando exista una sospecha clínica clara.
En la actualidad, y más allá de debates profesionales, el diagnóstico puede llegar a sintetizarse en una prueba de laboratorio; ahora bien, algo muy distinto es la sintomatología asociada al síndrome de demencia que puede, o no, acompañar a la enfermedad. De igual manera, ya hemos abordado previamente las enfermedades neurodegenerativas, así como diversos aspectos del Deterioro Cognitivo Leve y la enfermedad de Alzheimer o su cuadro sindrómico asociado.
Para tratar de responder a este análisis histórico, utilizaremos dos revisiones (López y cols., 2011; Van der Molen y cols., 2025) y aportaremos los nuevos criterios que se usan (Jack y cols., 2024) para criticar el modelo biológico de Dubois y cols. (2021).
1. De la Observación Clínica al laboratorio.
Pocas son las patologías que han experimentado una transformación conceptual tan profunda como la EA. Hemos transitado de una era de observación fenotípica —donde la enfermedad se definía por el síndrome de demencia— hacia una definición basada en procesos biológicos. Este fenómeno de anteponer los biomarcadores ha desplazado el diagnóstico desde lo que se observa y evalúa mediante la interacción clínica con el paciente hacia las pruebas de laboratorio. Lo que antes era un diagnóstico de exclusión que solo alcanzaba la certeza absoluta tras la muerte de la persona y el análisis del cerebro, hoy se entiende como un proceso patológico detectable mediante biomarcadores décadas antes de que aparezca el primer olvido.
2. Los inicios: Criterios NINCDS-ADRDA de 1984
Publicados en una época donde la tecnología de imagen era rudimentaria, los criterios de 1984 se mantuvieron como el estándar de oro durante 23 años. Su impacto en la práctica clínica fue masivo: la estandarización permitió que la especificidad del diagnóstico clínico aumentara drásticamente, pasando de un modesto 33% a finales de los años 80 a un sólido 88% en la década de los 90.
Las características clave de este marco fundacional fueron:
• El requisito esencial de un síndrome de demencia: no se podía diagnosticar Alzheimer sin un deterioro funcional y cognitivo evidente en al menos dos dominios.
• Clasificación de certeza: se establecieron tres niveles: Definitivo (confirmación histopatológica del cerebro de la persona tras el fallecimiento), Probable (cuadro clínico típico) y Posible (presencia de comorbilidades o curso atípico).
• Papel de las pruebas de laboratorio: el laboratorio y la neuroimagen (Tomografía Axial Computarizada, TAC) se utilizaban exclusivamente para descartar otras causas tratables (hipotiroidismo, hematomas), no para confirmar la enfermedad.• Rango de edad restringido (40-90 años): antes de 1970, la EA se consideraba casi exclusivamente una demencia de inicio temprano o un síndrome «presenil». Si una persona menor de 65 años mostraba deterioro cognitivo grave, se le diagnosticaba Alzheimer; sin embargo, si los mismos síntomas aparecían después de los 65 años, los médicos lo catalogaban de forma distinta, llamándolo «demencia senil de tipoAlzheimer».
• Rango de edad restringido (40-90 años): antes de 1970, la EA se consideraba casi exclusivamente una demencia de inicio temprano o un síndrome «presenil». Si una persona menor de 65 años mostraba deterioro cognitivo grave, se le diagnosticaba Alzheimer; sin embargo, si los mismos síntomas aparecían después de los 65 años, los médicos lo catalogaban de forma distinta, llamándolo «demencia senil de tipo Alzheimer».
3. El Giro hacia el Siglo XXI: el Surgimiento de los Biomarcadores (2007-2011)
El inicio del siglo XXI trajo consigo la capacidad de visualizar la patología in vivo. Este periodo se caracterizó por una dialéctica institucional entre el International Working Group (IWG) y el National Institute on Aging y Alzheimer’s Association (NIA-AA), marcando el fin de la hegemonía de los criterios de 1984.
4. Definición Biológica Pura (2014-2024)
La culminación de los biomarcadores se alcanzó con los marcos de la NIA-AA de 2018 y su actualización de 2024. En estos documentos, la enfermedad se define exclusivamente por marcadores biológicos, independientemente de la expresión clínica.
Bajo este paradigma, se consolidó la jerarquía de biomarcadores basada en el sistema ATN Amiloide, Tau y Neurodegeneración). Es fundamental precisar que, aunque los marcadores de neurodegeneración (como la Resonancia Magnética -RM- o la FDG-PET) se incluyen en el seguimiento, no son considerados necesarios ni suficientes para el diagnóstico de Alzheimer en estos marcos; la esencia de la «enfermedad» reside únicamente en la positividad de A\beta (amiloide) y Tau.
Un hito reciente es la introducción de los criterios de la Alzheimer’s Association (AA) 2024, concebidos como un criterio «puente» entre la investigación y la atención clínica. Esta versión acelera la implementación de biomarcadores basados en sangre, facilitando un diagnóstico puramente molecular en entornos donde antes se requería una punción lumbar o un costoso PET.
Bajo este marco, y siguiendo el modelo de la oncología, donde las patologías se definen por sus características moleculares y celulares, la EA se define ahora por la presencia de cambios neuropatológicos de Alzheimer (ADNPC) detectables mediante biomarcadores específicos. Por ello, la EA existe como un proceso biológico continuo que se manifiesta inicialmente con la aparición de ADNPC en individuos asintomáticos. La detección de estos cambios mediante biomarcadores es equivalente al diagnóstico de la enfermedad, independientemente de la presencia o ausencia de deterioro cognitivo.
5. Clasificación de los Biomarcadores: Núcleo 1 y Núcleo 2.
La nueva clasificación rompe la presunción de equivalencia entre biomarcadores de imagen y de fluidos, dividiendo los indicadores centrales en dos categorías basadas en su temporalidad y el proceso biológico que reflejan:
• Biomarcadores de Núcleo 1 (Core 1): son indicadores de cambios tempranos que se vuelven anormales de forma simultánea a la PET de amiloide. Incluyen la relación Aβ42/40 y p-tau181/Aβ42 en LCR, y la p-tau217 en plasma. Técnicamente, la categoría T (tau) se divide en T1 y T2. Los biomarcadores T1 (como p-tau217, 181 y 231) reflejan una reacción fisiológica (secreción) ante la presencia de placas de Aβ. Estos biomarcadores son suficientes para establecer el diagnóstico inicial de la EA tanto en individuos sintomáticos como asintomáticos.
• Biomarcadores de Núcleo 2 (Core 2): reflejan cambios más tardíos y se asocian con la formación de agregados insolubles. Incluyen el PET de tau y el fragmento MTBR-tau243 en biofluidos (categoría T2). Estos marcadores son fundamentales para el pronóstico y la estadificación de la gravedad biológica, ya que su presencia en el neocórtex se vincula estrechamente con la aparición de síntomas clínicos y la neurodegeneración.
6. Criterios de Diagnóstico Basados en Biomarcadores
El diagnóstico de EA se establece ante la anomalía de un biomarcador de Núcleo 1 validado. Los ensayos en LCR que utilizan razones híbridas (como Aβ42/40 o p- tau181/Aβ42) presentan una mayor robustez técnica que los análisis individuales (medición aislada de una única sustancia o proteína). Dicho de otro modo, comparar matemáticamente dos proteínas (usar una razón híbrida) en el LCR amplifica la señal de la enfermedad (hasta una diferencia del 50%), haciendo que el resultado del test sea mucho más seguro, claro y libre de errores que si simplemente miráramos la cantidad de una sola proteína de forma aislada.
Precisión técnica y zonas de incertidumbre: las pruebas de biomarcadores basados en sangre (BBM) deben demostrar una precisión mínima del 90% para la identificación de placas neuríticas moderadas o frecuentes en autopsia (o un sustituto aprobado como PET o LCR). En la práctica clínica, los valores cercanos al punto de corte deben tratarse como una «Zona Indeterminada», lo que requiere la realización de pruebas adicionales para confirmar el diagnóstico.
7. Niveles de Clasificación Biológica (Etapas A – D)
La estadificación biológica se basa en la secuencia de eventos observada en estudios de historia natural, utilizando la combinación de PET de amiloide y PET de tau para determinar la carga patológica.
8. Estadificación Clínica: de la Etapa 0 a la 6
La progresión sintomática se clasifica en una escala numérica de siete niveles (0-6). Se rechaza el término «EA prodrómica» a favor de «EA etapa clínica 3».
• Etapa 0: Individuos con genes deterministas (EA autosómica dominante o Síndrome de Down) que son asintomáticos y presentan biomarcadores negativos. En pacientes con Síndrome de Down, el indicador de progresión es el declive respecto a su nivel basal específico, debido a los déficits y alteraciones cognitivas preexistentes.
• Etapa 1: Individuos asintomáticos con biomarcadores positivos.
• Etapa 2: Declive cognitivo subjetivo o cambios sutiles en pruebas objetivas; mantenimiento de la independencia funcional.
• Etapa 3: Deterioro cognitivo objetivo con impacto funcional leve.
• Etapas 4 a 6: Representan la demencia en grados leve (4), moderado (5) y grave (6), caracterizada por la pérdida progresiva de la independencia en actividades de la vida diaria.
9. Integración de la Biología y la Clínica
El diagnóstico final integra ambas escalas mediante una nomenclatura combinada (ej.Etapa 2A). La gravedad clínica no siempre progresa en sincronía con la carga biológica debido a la reserva cognitiva, que puede retrasar los síntomas, o a la presencia de copatologías.
Un concepto crítico para el clínico es el «desajuste T2N» . Este fenómeno ocurre cuando existe una neurodegeneración (N+) o síntomas clínicos (C) desproporcionadamente altos en relación con una carga baja de tau (T2-). Esta discordancia indica que el deterioro sedebe probablemente a enfermedades distintas a la EA, como la encefalopatía TDP-43 asociada a la edad de predominio límbico (LATE-NC).
10. Biomarcadores No Específicos y Copatologías (NIVS)
Los biomarcadores NIVS proporcionan información sobre procesos patogénicos concurrentes que influyen en el cuadro clínico del paciente:
• N (Neurodegeneración): atrofia en RM y niveles de NfL en plasma o LCR. Reflejan el daño acumulado, pero no son específicos de la EA.
• I (Inflamación): reactividad astrocítica medida mediante la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en plasma.
• V (Vascular): lesiones por enfermedad de pequeños vasos, infartos o microhemorragias detectadas por neuroimagen.
• S (Alfa-sinucleína): ensayos de amplificación de semillas (αSyn-SAA) para detectar cuerpos de Lewy. Actualmente, esta prueba solo es informativa cuando se realiza en LCR, no en plasma.
11. Importancia del Juicio Clínico y Futuras Direcciones
El uso de biomarcadores no sustituye la evaluación médica. El juicio clínico es indispensable para interpretar resultados ante factores que puedan resultar confusos como el fallo renal, traumatismos craneoencefálicos previos o paros cardiorrespiratorios, que pueden alterar los niveles de p-tau en plasma.
El desarrollo de biomarcadores basados en sangre permitirá democratizar el acceso al diagnóstico en regiones con infraestructuras limitadas. Se requiere una mayor inclusión de cohortes diversas para validar estos criterios en poblaciones con distintos determinantes sociales de salud, asegurando que la transición hacia una medicina de precisión en el Alzheimer sea aplicable de manera global y equitativa.
12. Críticas hacia este modelo excesivamente biológico: regreso a la Clínica (IWG 2021/2024)
Frente al avance del modelo puramente biológico de la NIA-AA, el IWG ha liderado una resistencia reflexiva. En sus recomendaciones de 2021 y 2024, el IWG se opone frontalmente a diagnosticar Alzheimer basándose solo en biomarcadores en la práctica clínica habitual.
El IWG defiende que la enfermedad debe entenderse como una entidad clínico-biológica. Argumentan que el valor predictivo de los biomarcadores en personas asintomáticas es aún limitado y que etiquetar a estos individuos como «enfermos» acarrea riesgos éticos masivos. El peligro reside en «medicalizar» a personas que podrían fallecer por causas naturales sin haber desarrollado jamás un síntoma cognitivo, exponiéndolas innecesariamente al estigma y a los efectos secundarios de terapias biológicas.
13. Tendencias y problemas Identificados
El estudio de Van der Molen et al. (2025) deja entrever tres tendencias críticas que definen el estado actual del campo:
1. Reducción del umbral diagnóstico: se observa un descenso constante en los requisitos para confirmar la enfermedad. Hemos pasado de exigir demenciamultifocal a requerir solo la positividad de un biomarcador, incluso en ausencia de síntomas.
2. Confusión terminológica: el uso dual del término «Alzheimer» para referirse simultáneamente a la patología molecular y al síndrome clínico ha generado una confusión terminológica. Esto complica la comunicación entre el laboratorio, la clínica y el paciente.
3. Falta de reflexión: la tendencia a publicar criterios como «documentos vivos» para adaptarse a la industria ha impedido una evaluación real del impacto de las versiones anteriores. El campo parece atrapado en un bucle circular donde las mismas críticas científicas (sobre la composición de los comités o la validez de la hipótesis de la cascada amiloide) se repiten década tras década sin resolverse.
14. Hacia un Enfoque Reflexivo
Para superar el estancamiento actual y garantizar que los criterios diagnósticos sirvan realmente al paciente y no solo al protocolo de investigación, las futuras revisiones deben cimentarse en tres pilares (Van der Molen et al., 2025):
• Diversidad de Expertos: los comités deben ir más allá de los especialistas en biomarcadores, integrando profesionales de diferentes campos, reduciendo la influencia de los conflictos de interés con la industria farmacéutica.
• Metas y Problemas Claros: cada actualización debe justificar explícitamente qué problema intenta resolver (v.g., mejorar la selección en ensayos clínicos vs. mejorar el cuidado del paciente).
• Evaluación de Impacto Social y Ético: es imperativo realizar auditorías sobre cómo estas definiciones cambian la vida de las personas diagnosticadas en fases preclínicas antes de que las nuevas versiones se conviertan en el estándar clínico global.
15. Y… entonces… ¿dónde queda el papel de la neuropsicología, neurologopedia y otras disciplinas sanitarias?
Con objeto de no alargar más este artículo, dejaremos para otra ocasión un análisis reflexivo sobre este modelo biomédico. Sin embargo, si señalaremos, tal y como se ha comentado desde la IWG (Dubois y cols., 2021) que, para diagnosticar Alzheimer en la práctica real, se requiere obligatoriamente una evaluación neuropsicológica que confirme un fenotipo clínico (por ejemplo, síndrome amnésico clásico o variantes del lenguaje) sumado a la positividad de los biomarcadores.
A las personas sin deterioro cognitivo demostrable, pero con resultados anormales en las pruebas de laboratorio, no se les debe diagnosticar la enfermedad; simplemente deben ser catalogadas como personas «en riesgo» de progresión futura.
16. Compromiso Neuroex.
Desde Neuroex mantenemos un compromiso constante con la formación y la crítica de los modelos actuales. Si bien somos conscientes de la necesidad de un marco clínico para encuadrar lo observable, rechazamos el reduccionismo de la persona a una simple prueba de laboratorio.
Esto no resta valor a dichas pruebas ni a la búsqueda de marcadores biológicos —ambos esenciales—, pero como hemos analizado, no todo marcador se traduce en sintomatología. Existe un riesgo real de patologizar estados que aún no son conductualmente limitantes.
Somos igualmente conscientes de que la salud es, a menudo, un negocio con grandes intereses farmacéuticos y de otros tipos. Por ello, abogamos por evaluar el riesgo que sugieren los biomarcadores para fomentar conductas preventivas, en lugar de etiquetar prematuramente a la persona como un enfermo dependiente de variables externas. No obstante, profundizaremos en esta reflexión en futuros hilos; el objetivo de hoy era asentar las bases de lo que actualmente se considera la enfermedad de Alzheimer para dar paso a las siguientes críticas.
17. Bibliografía.
Dubois, B., Villain, N., Frisoni, G. B., Rabinovici, G. D., Sabbagh, M., Cappa, S., Bejanin, A., Bombois, S., Epelbaum, S., Teichmann, M., Habert, M. O., Nordberg, A., Blennow, K., Galasko, D., Stern, Y., Rowe, C. C., Salloway, S., Schneider, L. S., Cummings, J. L., & Feldman, H. H. (2021). Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: recommendations of the International Working Group. The Lancet. Neurology, 20(6), 484–496. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00066-1
Jack, C. R., Jr., Andrews, J. S., Beach, T. G., Buracchio, T., Dunn, B., Graf, A., Hansson, O., Ho, C., Jagust, W., McDade, E., Molinuevo, J. L., Okonkwo, O. C., Pani, L., Rafii, M. S., Scheltens, P., Siemers, E., Snyder, H. M., Sperling, R., Teunissen, C. E., & Carrillo, M. C. (2024). Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimer’s & Dementia, 20, 5143–5169. https://doi.org/10.1002/alz.13859
López, O. L., McDade, E., Riverold, M., & Becker, J. T. (2011). Evolution of the diagnostic criteria for degenerative and cognitive disorders. Current Opinion in Neurology, 24(6), 532–541. https://doi.org/10.1097/WCO.0b013e32834cd45b
Van der Molen, L. H., Boenink, M., van Lente, H., & Richard, E. (2025). Changing definitions of disease: Transformations in the diagnostic criteria for Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia, 21, e70133. https://doi.org/10.1002/alz.70133